AASLD 2015 J2…ON RENTRE DANS LE VIF DU SUJET…

15 Novembre 2015

Ne vous méprenez pas, entrer dans le vif du sujet ne veut pas dire faire des biopsies hépatiques.

Personne ici ne le remarquera mais la sémantique évolue positivement, avant on parlait de patient en échec, maintenant on parle de patient avec l’expérience du traitement, les autres restant des naïfs, je vous rassure.

Mais tout le monde attendait cette cession sur les nouvelles drogues pas encore validées. On a ainsi beaucoup parlé du grazoprevir et de l’elbasvir. Le Pr Zeuzem reprenait les différentes études phase 2/3 : 1408 patients avaient reçu Grazoprevir et Elbasvir plus ou moins Ribavirine, 801 étaient naifs de tout traitement et 607 étaient en échec d’un traitement par des anti-protéases de première génération. 95 % des patients étaient guéris 12 semaines après l’arrêt du traitement. Mais, pour les patients en échec, il était intéressant de chercher les facteurs prédictifs. Aucun facteur prédictif n’était retrouvé chez les patients infectés par un génotype 1B, ni chez les naïfs infectés par un génotype 1A. La charge virale, l’existence et la quantité d’acquisition de variants mutants impactaient les chances de guérison. C’est dans ce groupe qu’un traitement plus long ou l’adjonction de ribavirine semble intéressant.

On se met alors à rêver de traitement encore plus court, peut-être que 8 semaines feraient aussi bien que 12. C’est ce qu’a présenté le Pr Serfaty en s’intéressant à des patients non cirrhotiques infectés par un génotype 1B : 203 patients furent sélectionnés et répartis en 4 groupes de 8 ou 12 semaines de traitement (Grazoprevir et Elbasvir) avec ou sans Ribavirine. Tous les patients étaient naifs et quel que soit le groupe, on obtenait plus de 90 % de guérison. Il semblerait donc qu’en l’absence de cirrhose et en cas d’infection par un génotype 1B, 8 semaines de traitement par Grazoprevir/Elbasvir et sans Ribavirine soient suffisantes.

Zamor quant à lui reprenait les études pour nous dire que les traitements étaient aussi efficaces chez les blancs que chez les noirs !

Thompson lui communiquait sur l’étude réalisée sur les génotypes 1A : on obtenait 95 % de guérison et elle démontrait l’intérêt de traiter 16 semaines en ajoutant de la Ribavirine pour les patients en échec d’un traitement antérieur afin d’obtenir des taux de guérison comparables.

Elbasha lui démontrait grâce à un modèle mathématique la profonde réduction des complications. Dans le même temps, Arduino confirmait l’intérêt et la parfaite tolérance chez les co-infectés. De même, les études pharmacologiques démontraient l’absence d’interaction avec la Buprénorphine et les anti-secrétoires. Il fallait encore tester cette association chez les injecteurs de drogue. C’est l’étude C-EDGE CO-STAR qui a répondu à cette question. 301 patients ont étés étudiés soit dans un traitement immédiat, soit dans un traitement différé mais toujours par 12 semaines de l’association GZR/EBR. Des tests urinaires ont confirmé que 79 % consommaient encore des drogues. 97 % ont fini leur traitement et seul  5 patients se sont re-contaminés. Mais au total, ce sont 91,5 % des patients qui étaient répondeurs virologiques, soit des résultats identiques à une population non usagère de drogue. On notera l’inefficacité relative des traitements pour les quelques patients infectés par un génotype 6.

Enfin, le Dr Jacobson a présenté des résultats venant de 6 études en ne regardant que les patients cirrhotiques infectés par un génotype 1, 4 ou 6. Chez les patients naïfs, plus de 90% de guérison en 12 semaines alors que chez les patients prétraités, il fallait adjoindre de la Ribavirine et traiter pendant 16 à 18 semaines pour avoir des taux de guérison supérieur à 95 %. Au final, cette combinaison Grazoprevir et Elbasvir semble prometteuse.

Une autre piste consistait dans l’association ABT 493 et ABT 530, nouvelle combinaison qui se veut active sur tous les virus Matthew a rapporté l’absence d’interaction avec les traitements par Méthadone ou Buprénorphine ce qui sécurise le traitement des usagers de drogue. Les études Surveyor 1 et 2 ont permis de trouver la dose optimale qui est respectivement de 300 et 120 mg permettant d’obtenir en 12 semaines de 97 % à 100% de guérison virologique.

Il faut également souligner le travail du Dr Rosa sur Créteil qui de 2007 à 2015 a dépisté et suivi 3218 patients précaires en demande d’aide sociale. 78 soit 3,08 % étaient VHC positif et 73 bénéficiaient d’une consultation chez un spécialiste en moins d’un mois et 34 % avaient spontanément éliminé le VHC. La majorité des patients était en situation illégale et pourtant on a pu obtenir un accès aux soins pour 16 d’entre eux avec un taux d’éradication de 60 en bithérapie Interféron/Ribavirine.

Les populations précaires et migrantes ont une prévalence trois fois supérieure mais pour autant un travail de proximité permet d’obtenir des prises en soins et des guérisons.

L’INTERVENTION EN POST GRADUATE SUR LES CIBLES DU TRAITEMENT

Le professeur Jean Michel Pawlotsky est un virologue Français reconnu, exerçant à l’hôpital Henri Mondor, tout comme SOS Hépatites, il revendique « un traitement pour tous et une guérison pour chacun » voici ce qu’il déclarait lors d’une session de post graduate qu’il animait à l’AASLD. Les médecins ont de multiples options de première intention pour traiter le VHC ; le challenge est la mise en œuvre. Depuis la découverte de l’hépatite C, une succession de découvertes a abouti à des taux de guérisons de 90 % en un quart de siècle. Nous disposons actuellement de quatre molécules Antivirales à Action Directe (AAD) maintenant disponibles et ces médicaments sont utilisés en trio sans Interféron pour traiter et guérir l’hépatite C. Les recommandations internationales ne préconisent plus de traitement à base d’Interféron en première intention. Si on fait abstraction du coût de ces médicaments, les traitements sans Interféron sont les meilleures options s’ils sont disponibles pour tous en raison de leur efficacité, de leur facilité d’utilisation et de leur tolérance.

REPLICATION VIRUS HC OK– Les inhibiteurs de protéase NS3-4A la première vague (Télaprévir, Bocéprévir) ; la seconde vague (Siméprévir, Paritaprévir/r, Asunaprevir et Vaniprevir) interrompent le cycle de vie du virus.

– Les inhibiteurs NS5A (Daclatasvir, Ledispavir, Ombitasvir) ; et seconde vague (Elbasvir, Velpatasvir) désorganisent le processus de réplication et en bloquant l’assemblage, la libération des particules virales.

– Les inhibiteurs non nucléosidiques (Dasabuvir) bloquent indirectement la réplication de l’ARN.

– Les analogues de nucléotides (Sofosbuvir) conduisent au blocage de la chaîne d‘assemblage une fois introduits dans l’ARN viral en cours de synthèse.

Les 3 stratégies actuelles de traitement du VHC sont issues de ces 4 familles de traitement et pour le Pr Pawlotsky, il n’y a pas de nouvelles classes thérapeutiques à l’horizon. La première stratégie consiste à utiliser un analogue de nucléotides avec une haute barrière de résistance, ce qui va constituer le squelette du traitement avec un autre médicament qui lui, a une basse barrière de résistance, soit un inhibiteur de protéase, soit un inhibiteur NS5A comme Ledispavir ou Daclatasvir. La seconde option est une combinaison de 3 médicaments avec faible barrière de résistance – inhibiteur de protéase, inhibiteur NS5A et inhibiteur non nucléosidique – pour accentuer la résistance à la barrière en tant que groupe. L’exemple courant thérapeutique est la combinaison de Paritaprévir, Ombitasvir et Dasabuvir. La troisième stratégie mêle l’utilisation d’un médicament de seconde génération qui améliore la résistance à la barrière en combinaison avec un autre médicament. Une telle combinaison, l’inhibiteur de protéase de seconde génération Grazoprevir avec la seconde vague inhibiteur NS5A Elbasevir devrait être approuvée dans les mois qui viennent. Les documents publiés cette année par l’AASLD et IDSA mais aussi celui de l’EASL de 2015 recommandent que les personnes atteintes d’une infection chronique par le VHC devraient toutes obtenir un traitement. Car chaque patient, a par principe de base, le droit d’être traité. Mais, le coût des traitements d’une part et chose , plus importante, le nombre de patients par ailleurs, signifie que tout le monde n’aura pas accès au traitement dans l’année qui vient ni la suivante. Il y a eu de l’incompréhension en termes de priorités, déclare le Pr Pawlostky. Quand vous priorisez des patients, vous ne refusez pas une thérapie à ceux qui ne seront pas traités immédiatement. Vous dites juste que certains patients ont besoin d’être traités d’abord. Les autres ont le droit d’être traité, mais ils seront traités plus tard. Malgré la recommandation de traiter tous les patients, Pr Pawlotsky dit qu’il est important pour les médecins d’évaluer les patients et les facteurs liés à la maladie, risques de complications et risques de transmission. La mise en œuvre est alors un gros problème. La plupart d’entre nous, vient de pays où la médecine est accessible, les traitements remboursés. Ce n’est pas vrai partout… Cette maladie infecte 150 millions de personnes dans le monde et nous devons par tous les moyens, assurer l’accès à ces thérapies pour chaque individu infecté dans le Monde.

Tout le monde a le droit d’être traité.

Pascal Mélin

 

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